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El papel de la anticipación en la adquisición, consolidación y recuperación de la memoria.

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Me preguntaba si hay alguna diferencia neurológica / neuropsicológica entre la anticipación de un evento por venir y el recuerdo de ese evento.

Más específicamente, ¿hay alguna diferencia entre cuando (recuerdo | pienso en) algún evento futuro y el recuerdo de un evento pasado?

¿Cuál es el papel de la anticipación, resistiendo la valencia de ese evento, en el funcionamiento de la memoria? ¿Está involucrada la misma estructura cerebral?


Nuevas perspectivas sobre la consolidación de la memoria continua y inducida por la recuperación: lecciones de Arc

La visión generalizada sobre los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la formación de la memoria establece que los rastros de la memoria residen en la red de células activadas durante la adquisición inicial que se vuelve activa de nuevo tras la recuperación (reactivación). Estos procesos de activación y reactivación se han denominado "traza conjuntiva". Este proceso implica que deben ocurrir eventos moleculares singulares durante la adquisición, fortaleciendo la conexión entre las células implicadas cuya actividad sincrónica debe ser la base de las reactivaciones posteriores. El apoyo experimental más fuerte para el modelo de trazas conjuntivas proviene del estudio de genes tempranos inmediatos como c-fos, zif268 y la proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad. Las expresiones de estos genes son inducidas de manera confiable por la actividad neuronal relevante para el comportamiento y sus productos a menudo juegan un papel central en la formación de la memoria a largo plazo. En esta revisión, proponemos que las características peculiares de la proteína Arc, como su expresión óptima después de una experiencia continua o un comportamiento familiar, junto con sus funciones versátiles y centrales en la plasticidad sináptica podrían explicar cómo los recuerdos de familiarización y reconocimiento se almacenan y conservan en el mamífero. cerebro.

1. Introducción: caracterización de IEG y las particularidades del arco

Los genes tempranos inmediatos (IEG) se describieron por primera vez en virus y luego se identificaron en varias líneas celulares. Los IEG se transcriben siguiendo una variedad de estimulaciones, como factores de crecimiento, hormonas y citocinas, de forma independiente de la síntesis de proteínas [1]. Su relevancia para el estudio de la plasticidad neuronal adulta salió a la luz por primera vez en 1987, cuando se demostró que c-fos, un protooncogén que también es un factor de transcripción, se transcribe rápidamente en las neuronas después de las convulsiones [2]. Un par de años más tarde, se identificó otro factor de transcripción, zif268, que se expresó después de tratamientos inductores de plasticidad como choques electroconvulsivos máximos y potenciación a largo plazo (LTP). También se ha demostrado que la transcripción de zif268 depende de la actividad de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que sugiere un vínculo funcional entre estos receptores y los IEG en el proceso de plasticidad sináptica [3, 4]. En los años siguientes, Paul Worley y colaboradores emprendieron la tarea de identificar IEG cuyos productos estaban directamente involucrados en la modificación de la función celular, en lugar de factores de transcripción con un papel presuntamente indirecto [5]. Esto dio lugar al descubrimiento de un conjunto completamente nuevo de IEG "efectores": la COX-2 [6], una enzima involucrada en el metabolismo de los lípidos que luego se demostró que está involucrada en la plasticidad y la memoria a largo plazo [7], Homer1a, una proteína de andamio que interactúa con los receptores glutamatérgicos metabotrópicos y modula la señalización del calcio intracelular [8], y una proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad (Arc), una proteína involucrada en la remodelación y plasticidad sinápticas [9-12]. Estos productos IEG aparecieron como excelentes candidatos para proteínas cuya síntesis continua es esencial para que se produzca la LTM. Sin embargo, quedaba una pregunta obvia e intrigante: ¿cómo se asocian las proteínas, recién sintetizadas en el soma, con sinapsis potenciadas?

Para explicar esa pregunta, se introdujo el concepto de "marcado sináptico". El marcado sináptico es la idea de que una marca molecular independiente de la traducción debe establecerse en sinapsis potenciadas para proporcionar especificidad de entrada para los mecanismos de plasticidad dependientes de la síntesis de proteínas a largo plazo [13, 14]. Dado que Arc es un candidato para proteínas relacionadas con la plasticidad reclutadas por etiquetas sinápticas putativas, su descubrimiento fue particularmente alentador por varias razones. Después de la estimulación inductora de LTP de la ruta perforante, se demostró que el ARNm de Arc se acumulaba específicamente en la capa molecular medial de la circunvolución dentada (DG), es decir, la región dendrítica que recibió la mayor parte de la estimulación durante este procedimiento [15, 16 ]. Es importante destacar que este fenómeno se explicó más tarde por el transporte dendrítico de su ARNm, que también fue borrado por el antagonismo de los receptores NMDA [15-18].

Se obtuvo más información sobre la participación de Arc en la formación de la memoria cuando los investigadores examinaron la dinámica del ARNm de Arc en la red del hipocampo después de la exploración de un entorno novedoso. Es decir, después de 5 minutos de exploración espacial, el ARNm de Arc se detectó de manera confiable en los núcleos de las células activadas del hipocampo y la corteza. Curiosamente, 25-30 minutos después, el porcentaje de células que expresan ARNm de Arc en el núcleo fue comparable al de los animales de control, ya que la transcripción ya viajó al citoplasma donde se detectó de manera confiable [19, 20]. Esta cinética del ARNm de Arc combinada con la especificidad de los estímulos fisiológicos [19, 21] ha permitido el diseño de un método que combina la hibridación in situ y la microscopía confocal para detectar grandes poblaciones neuronales activadas por dos o incluso tres épocas conductuales distintas [22, 23] . Esta herramienta, denominada catFISH (para "análisis del compartimento celular de la actividad temporal por hibridación in situ de fluorescencia"), ha ayudado a avanzar en nuestra comprensión del circuito neuronal subyacente al almacenamiento de memoria en una variedad de paradigmas de comportamiento. La técnica catFISH permitió demostrar que la población de células que expresan Arc durante una exposición posterior al mismo ambiente se superpone en gran medida con las que expresan el ARNm durante el primer período. Sin embargo, cuando las dos épocas de comportamiento consistieron en dos entornos sorprendentemente distintos, se demostró que las poblaciones de células que expresan Arc eran estadísticamente independientes. Notable, en vivo Los registros de una sola unidad han demostrado que, durante el comportamiento exploratorio en ratas,

El 40% de las neuronas CA1 muestran actividad de "campo de lugar". Curiosamente, se descubrió que una proporción similar de neuronas expresa ARNm de Arc en el núcleo. Por lo tanto, dado que se cree ampliamente que estas celdas de lugar almacenan información contextualmente relevante [24], esto señaló además un papel en Arc en la memoria declarativa que era consistente con el modelo de trazas conjuntivas. En consecuencia, se demostró que la inhibición intrahipocampal aguda de la traducción de Arc durante las horas posteriores a la adquisición de la LTM de una tarea de navegación espacial [25]. Un estudio más reciente realizado por el mismo grupo mostró que la inactivación del tabique medial, un tratamiento conocido por deteriorar el aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo [26], suprime la expresión de Arc inducida por el comportamiento en esta región [27]. Es importante destacar que se sabe que la inactivación del tabique medial evita el disparo específico de la ubicación en las células del lugar CA1 [28]. Por lo tanto, estos hallazgos sugieren fuertemente que las neuronas que expresan Arc representan un engrama de almacenamiento de memoria en lugar de una actividad neuronal. per se y fortalecer aún más la razón fundamental detrás del mapeo de la expresión del gen Arc en las redes neuronales durante el comportamiento.

Es importante destacar que el mapeo de expresión de Arc ha sido útil para visualizar la memoria que almacena redes neuronales no solo en el hipocampo sino también en varias regiones corticales y subcorticales bajo una amplia variedad de paradigmas de comportamiento. Por ejemplo, algunos investigadores aprovecharon la tarea de aversión al gusto condicionado (CTA) en la que se forma una fuerte memoria asociativa incluso si el estímulo condicionado (un sabor nuevo) y el estímulo incondicionado (malestar inducido postingestivo) se presentan 25 min o incluso más aparte [34]. Este lapso de tiempo considerable entre los estímulos permitió a los autores realizar un diseño catFISH que permite la visualización de la convergencia de un estímulo condicionado con el estímulo no condicionado en neuronas individuales en la amígdala basolateral [35]. De hecho, algunas neuronas de la amígdala fueron activadas por ambos estímulos (tenían ARNm de arco nuclear y citoplasmático). Sin embargo, cuando se invirtió la presentación de los estímulos, es decir, primero se inyectó LiCl y luego se presentó la solución de sacarina después de 25 min, la proporción de neuronas de la amígdala con tinción doble disminuyó drásticamente. Estos resultados sugirieron fuertemente que la convergencia observada en el condicionamiento directo representaba un aprendizaje asociativo en lugar de una mera superposición en la respuesta neuronal [35]. Más tarde, inspirado por este estudio, otro grupo de investigadores utilizó la tarea de preferencia de olor condicionada y demostró que las neuronas de la amígdala basolateral "aprendieron" a asociar un olor con un resultado de sabor apetitivo, como una convergencia repetida del gusto y el olor inducidos por incrementos de ARNm de Arc después de varios días de emparejar el olor con el sabor [36]. Un fenómeno similar fue observado en la corteza insular por otro grupo que mostró que una señal de olor asociada con un gusto era tan eficiente para impulsar la expresión de IEG en las neuronas de la corteza insular como el gusto mismo [37]. Además, en este estudio se encontró que cuando el mismo sabor se presentaba dos veces, tendía a inducir la transcripción de IEG (Arc y Homer1a) en el mismo subconjunto de neuronas en la corteza insular, tal como ocurrió en el hipocampo después de repetidas exploraciones de el mismo entorno [37].

2. Mecanismos moleculares de plasticidad sináptica dependiente del arco

2.1. Regulación estricta de la expresión del arco

Como se mencionó anteriormente, los focos intranucleares de arco inmaduro se pueden detectar de 2 a 5 minutos después de exponer las ratas a un campo abierto [19]. Si los grupos de neuronas que expresan Arc después de la codificación de información fueran redes de almacenamiento de memoria, cabría esperar que los cambios en la actividad sináptica desempeñaran un papel importante en esta rápida y discreta expresión de Arc. Por lo tanto, se desplegaron esfuerzos para identificar la cascada precisa de eventos, desde la sinapsis hasta el núcleo, que dan lugar a la expresión de Arc. Se sospechó temprano un papel de las vías de señalización supuestamente asociadas a la memoria y, en consecuencia, se encontró que el Arco inducido por despolarización en las neuronas era dependiente de la entrada de calcio intracelular y la activación de la proteína quinasa dependiente de cAMP y las vías de señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares [38]. Más tarde, otro grupo demostró que la liberación de glutamato en las sinapsis excitadoras induce una rápida transcripción del ARNm de Arc en las neuronas del hipocampo mediante un mecanismo que depende de la activación del factor de transcripción Myocyte Enhancer Factor tipo 2 [39]. Sin embargo, los efectos sobre la expresión de Arc obtenidos en estos estudios fueron bastante modestos considerando el fuerte aumento observado en condiciones fisiológicas [16, 19, 27]. Un estudio más reciente buscó además identificar altamente conservados cis-Elementos que actúan en el promotor Arc que podrían explicar el aumento muy estrecho y dramático dependiente de la actividad de la transcripción Arc informado en estudios anteriores. Cribado de partes más distales del promotor Arc (

Elemento de 100 pb que fue suficiente para replicar la extensión completa de la inducción dependiente de la actividad de Arc (

Aumento de 150 veces) después de períodos de intensa actividad in vitro y acuñó este elemento, "elemento sensible a la actividad sináptica" (SARE). Es importante bloquear αEl ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y los receptores NMDA abolieron la transcripción inducida por SARE [40]. Es de destacar que las regiones dentro del elemento SARE coincidían con las secuencias de unión de consenso para la proteína de unión del elemento que responde al monofosfato de adenosina cíclico, el factor de respuesta sérica y el factor potenciador de miocitos tipo 2 (CREB, SRF y MEF2, respectivamente), tres factores de transcripción fuertemente involucrados en la plasticidad neuronal [41]. Por lo tanto, este elemento proporcionó un mecanismo mediante el cual la transcripción de Arc puede inducirse fuertemente, específicamente mediante la actividad sináptica.

Además de la activación del elemento SARE, recientemente se dio a conocer un mecanismo que garantiza una rápida transcripción de Arc dependiente de la actividad sináptica, que reside en la ARN polimerasa II estancada en los inicios de iniciación de la transcripción del promotor Arc [42]. La polimerasa equilibrada, junto con las marcas de cromatina activa y los factores de transcripción precargados, proporciona un mecanismo por el cual una señal inducida por la actividad puede evitar el lento proceso de inicio de la transcripción y liberar la ARN polimerasa II para la transcripción activa [42]. Curiosamente, interferir con el estancamiento de la ARN polimerasa afectó la inducción rápida de Arc pero evitó el IEG retardado, como la proteína 3 de respuesta de crecimiento temprano. Por lo tanto, estos nuevos hallazgos sobre los eventos moleculares que subyacen a la transcripción de Arc ayudan a explicar cómo puede ejercer su función en células activadas conductualmente , de forma rápida y específica.

2.2. Localización y función del arco
2.2.1. Disminución de la fuerza sináptica

Los experimentos destinados a descubrir el papel de Arc en la plasticidad sináptica a nivel molecular y celular mostraron que, en las espinas dendríticas, Arc se asocia con la maquinaria endocítica, interactuando con dinamina y endofilina 2/3, componentes de la maquinaria endocítica dependiente de clatrina, mejorando así Endocitosis de los receptores AMPA [43]. El arco se induce fuertemente en neuronas donde su proteína regula negativamente los receptores AMPA de superficie después de períodos de mayor actividad neuronal. Por lo tanto, el arco inducido por la actividad tiene un papel en la escala sináptica homeostática [44, 45], una forma de plasticidad no hebbiana que sirve para devolver la excitabilidad neuronal al rango fisiológico, al tiempo que conserva el cambio relativo en las sinapsis individuales inducidas por las formas de plasticidad hebbiana, como LTP [46-48]. Además, se ha demostrado que la traducción dendrítica rápida del ARNm de Arc "constitutivo" subyace a la depresión a largo plazo (LTD) dependiente de los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR-) a través de la endocitosis de los receptores AMPA dependientes de Arc [49].

El papel de Arc en el debilitamiento celular de las sinapsis glutamatérgicas parecía contrario a la intuición, basándose en abundantes pruebas que muestran la acumulación de ARNm y proteínas de Arc en regiones dendríticas potenciadas [15, 29], así como su necesidad de mantenimiento de LTP [25, 50]. ]. Sin embargo, una nueva evidencia revolucionaria fue sacada a la luz en un artículo reciente de Hiroyuki Okuno y colaboradores que conciliaba el papel de Arc en la plasticidad homeostática específica de la sinapsis y el marcado sináptico [51]. Los autores utilizaron por primera vez un cribado de dos híbridos de levadura para identificar proteínas asociadas que se unen a Arc e identificaron una interacción con la proteína quinasa II dependiente de calcio / calmodulina. β (CAMKIIβ). Se encontró que esta interacción era más fuerte en ausencia de la

/ Complejo CaM, lo que sugiere una interacción preferencial con la forma inactiva de la quinasa. Además, después de inducir de manera confiable y robusta la expresión global de Arc en neuronas, los autores examinaron el efecto de suprimir localmente la actividad sináptica en sitios presinápticos únicos. Sorprendentemente, este tratamiento aumentó la acumulación de Arc en las sinapsis inactivadas y, allí, se demostró que Arc disminuye el contenido de la subunidad GluR1 del receptor AMPA de superficie. Juntos, estos resultados muestran que después de períodos de mayor actividad que inducen una expresión robusta de Arc en las neuronas, se acumula específicamente en las espinas inactivas al interactuar con la forma inactiva de CAMKII.β, que no está vinculado a la calmodulina, lo que permite lo que se denominó marcado sináptico "inverso". El papel de Arc, por lo tanto, parece no solo reducir la excitabilidad neuronal después de las modificaciones sinápticas de Hebb, sino también aumentar de manera crucial el contraste entre las sinapsis potenciadas y no potenciadas [52]. Como se mencionó anteriormente, los incrementos globales de ARNm de Arc se han observado consistentemente en regiones dendríticas activadas recientemente [22, 29]. Es probable que, en los contextos utilizados en estos estudios y como reconocen los autores, la LTP se produce sólo en un subconjunto de las sinapsis estimuladas [29], como también se cree que ocurre durante el aprendizaje [53]. Posiblemente, la acumulación de ARNm de Arc en dendritas activadas o zonas dendríticas podría proporcionar un mecanismo en el que las sinapsis inactivas en la vecindad de las recientemente potenciadas recluten rápidamente cantidades masivas de proteína Arc para que ocurra la depresión sináptica en estos sitios. Sin embargo, como veremos en la siguiente sección, una gran cantidad de en vivo La evidencia también argumenta a favor de un papel distinto y específico para de novo Traducción de arco en la consolidación de LTP en sinapsis estimuladas recientemente.

2.2.2. Aumento de la fuerza sináptica

Un creciente cuerpo de evidencia a favor del papel directo de Arc en el fortalecimiento de la sinapsis, al menos bajo ciertas condiciones, ha recibido recientemente más apoyo. Lo primero que se debe mencionar es que de novo Pronto se demostró que la síntesis de proteínas de arco era necesaria en vivo para la fase de mantenimiento de LTP de la trayectoria de la perforación [25]. Estudios posteriores en ratones knockout para Arc confirmaron un papel de Arc tanto en LTD como en LTP. Específicamente, se demostró que la inducción de LTP mejora, mientras que la fase de mantenimiento se abolió tanto en la vía perforante como en las vías colaterales de Schaffer, de acuerdo con los hallazgos anteriores [50]. Sin embargo, la evidencia más sólida a favor de la consolidación de LTP parece provenir de estudios que utilizan la estimulación de la vía perforante de las células granulares de DG. Al contrario de lo que sucede en las células piramidales del hipocampo, donde tanto la LTP como la exploración ambiental novedosa inducen una onda de expresión de Arc robusta y temporalmente discreta, estos procedimientos parecen producir un aumento más gradual y sostenido de ARNm y proteínas de Arc en las células granulares de DG. [33, 54–56]. Es importante destacar que las infusiones locales de Arc asODN a las 2 h siguientes en vivo La estimulación de alta frecuencia de la ruta perforante abolió el mantenimiento de la LTP y la polimerización de F-actina alterada y la fosforilación de cofilina, eventos moleculares que se cree que subyacen a la plasticidad estructural inducida por el aprendizaje [30, 55, 57]. Lo más sorprendente es que el tratamiento con jasplakinolide, un fármaco estabilizador de actina, entre la inducción de LTP y el tratamiento de Arc asODNs, abolió los efectos deletéreos de la inhibición de la traducción de Arc sobre el mantenimiento de LTP. Estos resultados sugieren fuertemente que el papel de Arc en la consolidación de DG LTP se basa en su capacidad para estabilizar filamentos de actina recientemente polimerizados [55]. Finalmente, las infusiones de Arc asODNs antes de la inducción de LTP con estimulación de alta frecuencia o infusiones de BDNF evitaron la expresión de LTP, lo que indica que la traducción de Arc era necesaria para la expresión temprana de LTP y el mantenimiento.

Recientemente, se demostró que las rondas de traducción mecánicamente distintas que dependían de la activación sostenida de MNK a través de la señalización del BDNF eran la base de DG-LTP [58]. Las infusiones del eliminador de BDNF TrkB-Fc o la inhibición de MNK devolvieron los potenciales postsinápticos evocados en el campo, así como la traducción de la proteína Arc a la línea de base. Con todo, ahora se pueden presentar argumentos muy sólidos para un papel directo de Arc en DG-LTP. Como se observó antes [59, 60], esto contrasta notablemente con el papel de Arc en el debilitamiento de las sinapsis glutamatérgicas. Sin embargo, nada apoya la a priori principio de que la función de Arc debe ser similar en todos los tipos de células estudiadas. De hecho, su función puede diferir entre las células piramidales y granulares, como se propuso recientemente para los BDNF [61]. Esta posibilidad debería llamar seriamente la atención dado que, como se mencionó anteriormente, ahora se demuestra que la cinética de expresión de Arc en células granulares y piramidales difiere dramáticamente. Además, todavía se ha prestado poca atención a las posibles modificaciones postraduccionales de la proteína Arc, como se observó en un artículo anterior [59].Sin embargo, se han identificado posibles sitios de fosforilación para PKC y CamKII desde el descubrimiento de la proteína [9]. Como se señaló recientemente, e independientemente de la configuración experimental o el tipo de célula, la mayor parte de la proteína Arc observada en la célula activada principal aparece en el citoplasma perinuclear, donde su función permanece oscura [60], aunque ahora se ha establecido que al menos parte de ella es transportado al núcleo.

2.2.3. Arco en el núcleo: reducción de escala homeostática en toda la célula de los receptores AMPA

La proteína Arc se detectó por primera vez en el núcleo celular de las neuronas del hipocampo cultivadas en asociación con los cuerpos de leucemia promielocítica (PML), que son sitios putativos de regulación transcripcional [62]. De manera coherente, un estudio más reciente mostró además que la estimulación de células granulares DG durante períodos prolongados, con factor neurotrófico derivado del cerebro o bicuculina, inducía una orientación gradual de Arc al núcleo que alcanza niveles máximos a las 8 h. Allí, Arc promueve el ensamblaje de cuerpos PML nucleares, que, a su vez, regulan negativamente la transcripción de la subunidad del receptor AMPA GluR1. También es importante destacar que la localización nuclear también se observó después de la exposición a un entorno novedoso no solo en las células granulares del DG, sino también en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo y en la corteza somatosensorial. Es importante destacar que la cinética de la acumulación de Arc en el núcleo varió según la región del cerebro y el tipo de célula. Por tanto, estos hallazgos proporcionan un mecanismo adicional a nivel celular mediante el cual Arc promueve la plasticidad homeostática, después de períodos prolongados de actividad sináptica [33]. Con todo, Arc realiza distintas funciones dependiendo de sus compañeros de interacción y el curso temporal de su acumulación.

2.3. Acumulación de proteína de arco de tipo específico de columna

Otra observación interesante es que la regulación a la baja dependiente de Arc de los receptores AMPA de superficie parece ser específica de ciertas espinas dendríticas, dependiendo de sus características morfológicas. Las espinas dendríticas se pueden clasificar en distintas categorías según su forma, tamaño y estructura, que se correlacionan con la fuerza sináptica, la motilidad y la plasticidad estructural. Las espinas “en forma de hongo” son más grandes, mucho más estables y tienen una mayor cantidad de receptores AMPA que las espinas “delgadas” que también son mucho más lábiles y dinámicas. Por estas razones, las espinas en forma de hongo se han denominado "espinas de memoria", mientras que las delgadas son las supuestas "espinas de aprendizaje" [63]. De acuerdo, las espinas delgadas son más susceptibles a la endocitosis GluR1 dependiente de Arc [64]. Además, los ratones knockout para Arc tienen una mayor sensibilidad a las convulsiones y actividad epileptiforme medida con electroencefalograma, mientras que las neuronas Arc - / - tienen una densidad de columna disminuida pero, lo que es más importante, un ancho de columna aumentado [64]. Estos hallazgos confirmaron un papel de Arc en el escalado sináptico homeostático y la estabilidad de la red global. La proteína del arco dirigida a las sinapsis "etiquetadas" como inactivas disminuiría el ruido inespecífico y permitiría que las delgadas espinas del arco negativo potenciadas cercanas se destaquen y eventualmente se conviertan en "espinas de memoria". Posiblemente, la potenciación sináptica y el crecimiento de la columna vertebral podrían ser el mecanismo "predeterminado" que ocurre en las células activadas conductualmente; bien podría ser que la inactividad sináptica podría ser el desencadenante que confiere especificidad. Alternativamente, podrían ocurrir mecanismos distintos, pero complementarios, en la sinapsis activa que aumentarían aún más el contraste entre las redes sinápticas potenciadas y no potenciadas (ver Figura 1).

3. El requisito del arco para la formación LTM

Dada la localización sináptica de la proteína Arc, su fuerte dependencia de la actividad y sus sorprendentes efectos sobre la función sináptica, se han desplegado esfuerzos para descubrir su posible papel en distintas fases del proceso de aprendizaje y memoria. La generación de ratones knockout para Arc reveló un papel para Arc en la memoria a largo plazo, pero no a corto plazo, en una variedad de tareas, incluida la memoria de reconocimiento de objetos y tareas dependientes de la amígdala, como la aversión condicionada al gusto y el condicionamiento del miedo, lo que demuestra que el aprendizaje per se no se ve afectado en estos ratones [50]. Además, la formación de la memoria espacial a largo plazo, según la evaluación de la tarea Morris Water Maze, se vio afectada. la plataforma de destino [50]. Estos resultados en los ratones knockout de Arc estaban de acuerdo con el artículo seminal de Guzowski y los colaboradores mencionados anteriormente que encontraron una memoria espacial a largo plazo deteriorada después del bloqueo agudo de la traducción de Arc, proporcionando así un primer vínculo causal entre de novo Síntesis de proteínas de arco y consolidación de LTM [25]. Un requisito para de novo La expresión de la proteína de arco para los procesos de consolidación y reconsolidación se dio a conocer más tarde en una gran variedad de paradigmas de aprendizaje y memoria. Por ejemplo, en la amígdala, una estructura clave involucrada en el almacenamiento de la contingencia emocional relacionada con un contexto o un estímulo [65, 66], se demostró que la administración de oligodesoxinucleótidos antisentido Arc (asODNs) antes de entrenar a los animales en un entorno pavloviano. La tarea de condicionamiento del miedo afecta su consolidación [67]. Además, la administración de Arc asODN 90 min antes de la reactivación de la misma tarea en la amígdala lateral afectó la reconsolidación de esta tarea [68]. Por otro lado, las infusiones de Arc asODN en la amígdala basolateral 3 h antes de la extinción de una tarea de condicionamiento del miedo contextual alteraron el cambio del componente emocional del contexto de aversivo a seguro [69].

Del mismo modo, la importancia de de novo La traducción de arco para la formación de LTM también se demostró en la neocorteza, tanto en paradigmas de memoria asociativa como no asociativa. Por ejemplo, se informó que la administración post-entrenamiento de Arc asODNs en la corteza cingulada interrumpe la formación de LTM en un paradigma de evitación inhibitoria [70]. En nuestro laboratorio, demostramos que la inhibición de la síntesis de proteínas Arc en la corteza insular evita la familiarización con un sabor seguro y dificulta el cambio hedónico de un sabor de aversivo a seguro durante la extinción de la aversión al gusto condicionada (CTA) (Guzman-Ramos et al., manuscrito en preparación). En conjunto, estos datos demuestran que de novo La expresión de la proteína del arco en estructuras críticas del prosencéfalo de mamíferos juega un papel esencial en la formación de LTM. Por tanto, si bien se han identificado algunos factores que operan específicamente en la consolidación o en la reconsolidación, este no parece ser el caso de Arc, cuya síntesis parece ser necesaria indistintamente para ambos procesos [71, 72]. Estos estudios indican que de novo La síntesis de proteínas de arco en las estructuras cerebrales participantes parece ser necesaria para ambos procesos. Además, están de acuerdo con las observaciones de los nuestros y de otros grupos que muestran que la expresión de la proteína Arc aumentó una vez que un estímulo relevante para el comportamiento se vuelve familiar (ver más abajo).

3.1. ¿Es necesaria la sinergia de los receptores Arc-NMDA para LTM?

En muchas tareas, se ha establecido claramente el requisito de actividad de los receptores NMDA para consolidar LTM [73]. Durante mucho tiempo se ha sospechado que un vínculo funcional entre la activación de los receptores NMDA y la expresión de los IEG es la base de las modificaciones sinápticas específicas que son esenciales para el establecimiento de un rastro de memoria estable. De hecho, se sabe que la inhibición de los receptores de NMDA dificulta la expresión del ARNm de Arc dependiente de la actividad, la localización en sitios dendríticos activados y la degradación [9, 15, 29]. Sin embargo, una participación directa de la interdependencia Arc-NMDAR en vivo durante el aprendizaje no se probó hasta hace poco. A este respecto, un grupo utilizó el condicionamiento contextual del miedo, una tarea que se sabe que involucra mecanismos de plasticidad dependientes de los receptores NMDA en el hipocampo [74], y mostró un aumento en la acumulación de proteína Arc en el hipocampo 1 h después de la adquisición que fue bloqueada por NMDA. antagonista del receptor APV. Además, las infusiones previas al entrenamiento de Arc asODN perjudicaron la consolidación pero evitaron la adquisición de tareas contextuales de condicionamiento del miedo [75]. Estos resultados apuntan claramente a un papel de la síntesis de Arc dependiente de los receptores NMDA en el hipocampo en la formación de una memoria de miedo contextual a largo plazo. Sin embargo, un estudio más reciente buscó determinar si esta sinergia de los receptores Arc-NMDA también estaba involucrada en la recuperación de la memoria de una tarea familiar. Además, la actividad de los receptores de NMDA tras la recuperación demostró ser esencial para el mantenimiento de la memoria contextual, ya que el aumento de la locomoción tras la exposición al contexto posterior se atenuó en las ratas tratadas con APV, antagonista de los receptores de NMDA [76]. Estos hallazgos aportan más apoyo a la idea de que los recuerdos de recuperación, incluso los bien consolidados, colocan los circuitos involucrados en un estado lábil que requiere una mayor síntesis de proteínas Arc dependiente de los receptores NMDA para su estabilización. En la siguiente sección discutiremos los hallazgos recientes sobre el fenómeno de los mecanismos de plasticidad inducidos por la recuperación, con un enfoque en Arc, y su posible papel en la estabilización y persistencia de la memoria.

4. Reactivaciones de circuitos de memoria y plasticidad sináptica continua

El segundo postulado de Hebb estipulaba que, además del fortalecimiento sináptico de retroalimentación, la reverberación de los conjuntos neuronales debe ocurrir para formar una unidad temporal de almacenamiento de memoria. Estos conjuntos de neuronas facilitan la detección por coincidencia de la próxima información sensorial mediante la integración de la información de la actividad neuronal temporalmente relacionada, pero espacialmente segregada [77]. En los últimos años, varias líneas de evidencia experimental han apoyado y refinado la propuesta de Hebb. En nuestro laboratorio, examinamos supuestas reactivaciones fuera de línea después del aprendizaje asociativo a nivel de cambios neuroquímicos extracelulares, utilizando el paradigma de aversión al gusto condicionado. Primero, encontramos un aumento significativo de los niveles de dopamina en la corteza insular durante la ingestión de una nueva solución de sacarina. En segundo lugar, se demostró que la inyección intraperitoneal de LiCl, utilizada como estímulo incondicionado en esta tarea, producía por sí misma un rápido incremento de la liberación de glutamato en esta misma estructura. Sorprendentemente, sin embargo, se observó una liberación concomitante y retardada de dopamina y glutamato en la corteza insular que fue abolida por la inactivación reversible de la amígdala, otra estructura involucrada en la formación de la memoria de aversión al gusto condicionada a largo plazo [78, 79] (curiosamente, similar Se observaron resultados con los neurotransmisores noradrenalina y glutamato en la amígdala [80]). Podría decirse que la liberación concomitante de dopamina y glutamato que informamos en la corteza insular podría preceder y ser necesaria para formas más duraderas de plasticidad sináptica en estas regiones que fueron informadas por nuestro grupo y otros [37, 81, 82].

4.1. Modulación epigenética de la expresión del arco

Actualmente, el modelo más ampliamente aceptado que explica la formación de LTM estipula que el aprendizaje induce modificaciones morfológicas y funcionales en las sinapsis activadas y la posterior síntesis de proteínas dependiente del aprendizaje, lo que permite la estabilización de estas modificaciones, de modo que las redes sinápticas recién fortalecidas se almacenan durante días o meses. fenómeno que se denominó consolidación sináptica [83]. Recientemente, un subcampo emergente de la neuroepigenética, el estudio del papel de los mecanismos epigenéticos en las neuronas adultas [84], ha revelado recientemente posibles mecanismos mediante los cuales los cambios específicos de la sinapsis inducidos por el aprendizaje podrían permanecer de forma permanente. En este sentido, se han propuesto los mecanismos moleculares de mantenimiento de la memoria centrados en el núcleo de la célula, es decir, las modificaciones covalentes del ADN son el último evento bioquímico que podría almacenar información de forma permanente [85]. En particular, este fenómeno podría funcionar en paralelo con una distribución más amplia del rastro de la memoria a través de las redes corticales para estabilizar aún más los recuerdos. El concepto de epigenética se refiere a “cambios en la transcripción de genes a través de la modulación de la cromatina, que no son provocados por cambios en la secuencia del ADN” [86]. Hay dos formas posibles en las que estas modulaciones de la cromatina podrían desempeñar un papel en el almacenamiento de la memoria. Por un lado, las modificaciones de cromatina estables pueden interdigitarse con etiquetas sinápticas para participar y mantener cambios específicos de la sinapsis [87]. Otra posibilidad podría ser que los mecanismos neuroepigenéticos, dado que operan a nivel de toda la célula, podrían inducir metaplasticidad en poblaciones seleccionadas de neuronas, de modo que la sintonización hacia arriba o hacia abajo de sinapsis específicas se facilitaría permanentemente [87]. Es importante destacar que recientemente se han descrito modificaciones epigenéticas en los sitios promotores de diversas proteínas relacionadas con la plasticidad, incluido Arc [88, 89].

Como se mencionó anteriormente, la endocitosis de los receptores AMPA dependientes de Arc opera tanto a un nivel específico de sinapsis, a través de la interacción sináptica dependiente de la inactividad con CAMKIIβ [51, 52], y en toda la célula, a través de la regulación a la baja de la transcripción de GluR1 [33]. Curiosamente, se ha informado de la metilación del promotor Arc que se correlacionó en el tiempo con una disminución de la proteína Arc por debajo de los niveles basales 24 h después de la inducción de convulsiones electroconvulsivas [90]. Además, se ha sugerido que los cambios aberrantes en la metilación del promotor Arc en las neuronas del hipocampo desempeñan un papel en el deterioro cognitivo relacionado con la edad [91]. La metilación, una supuesta señal de silenciamiento de genes, es posiblemente la modificación epigenética más estable y podría servir para mantener los cambios en la dinámica de expresión génica inducida por la consolidación de la memoria [92]. De hecho, la metilación del gen supresor de la memoria calcineurina fue inducida en la corteza frontal después de un condicionamiento de miedo contextual y persistió durante al menos 30 días. Además, la interferencia con las enzimas responsables de mantener la metilación en los residuos de citosina, el día 30 después del acondicionamiento, perjudicó significativamente la retención de la tarea [92]. Por otro lado, la eliminación de Tet1, una enzima que promueve la desmetilación del ADN, se asocia con una expresión disminuida de genes potenciadores de la memoria putativos relacionados con la plasticidad sináptica Nasp4, c-fos, Egr2 y Arc, así como con LTD mejorada anormalmente y alterada extinción de la memoria [93]. Esto sugiere que la tasa de metilación de estos genes afecta la efectividad de los eventos posteriores que inducen la plasticidad, modulando así su capacidad para actualizar los recuerdos consolidados tras la reactivación. Tomados en conjunto, estos hallazgos proporcionan información crucial sobre el papel de las modificaciones de la cromatina en la persistencia de la memoria a largo plazo y, sin duda, sentarán las bases para nuevos descubrimientos importantes en este campo en los próximos años. Mientras tanto, también podrían proporcionar una "razón fundamental" detrás de la expresión de Arc robusto y otras proteínas relacionadas con la plasticidad que se observa después de la recuperación de recuerdos incluso "bien consolidados", así como durante los períodos de descanso fuera de línea.

5. Tareas familiares / consolidadas que inducen una expresión de arco robusta: evidencia abundante pero función aún elusiva

Algunas características de la expresión de Arc durante la experiencia conductual en curso, especialmente en el nivel postranscripcional, son algo contradictorias, dado su papel en la consolidación de la memoria. De hecho, en muchas configuraciones, se ha observado que el ARNm y la proteína de Arc todavía se expresan en niveles altos después de que el animal experimenta un contexto o estímulo ya familiarizado. Además, en algunas circunstancias, la exposición a una estimulación conductual familiar induce una expresión de Arc aún mayor. En un estudio reciente que exploró la dinámica de expresión de ARNm de Arc en subcampos del hipocampo después de correr alrededor de una pista en un contexto novedoso, se observó una expresión óptima de Arc en CA3 después de que una rata corrió alrededor de una pista una sola vez, no se observó ningún incremento adicional cuando el animal corrió varias veces. alrededor de la misma pista o cuando corrió varias veces durante cuatro días consecutivos. En CA1, por otro lado, la mayor proporción de células que expresan Arc se observó en la condición en la que el animal corrió varias veces alrededor de la pista por cuarto día consecutivo en el mismo contexto [27]. En primer lugar, estos datos proporcionaron un apoyo convincente a nivel molecular para el papel de CA3 en la codificación rápida y el almacenamiento posterior de un contexto nuevo. Además, proporcionó evidencia de que los mecanismos de plasticidad inducidos por el comportamiento todavía son necesarios en el hipocampo incluso cuando el entorno es familiar [27] y es consistente con estudios anteriores que encontraron una expresión robusta de ARNm de Arc inducida por exploración espacial en células granulares de DG incluso después de que el entorno fue experimentado por novena vez [94]. También de acuerdo con estos hallazgos, el mismo grupo informó que la transcripción de Arc en ratas adiestradas en la tarea de Morris Water Maze es similar después del sobreentrenamiento en comparación con después de la adquisición inicial [95]. Todos estos hallazgos sugieren que la exploración espacial activa induce mecanismos de plasticidad dependientes de Arc en el hipocampo cada vez que se restablece, independientemente de la familiaridad [95].

Una fuerte evidencia vincula a LTD, es decir, una disminución en la eficiencia de la comunicación sináptica, con la formación de la memoria de reconocimiento de objetos, y evidencia reciente apunta a un papel de Arc para este tipo de memoria de reconocimiento. Por ejemplo, la exploración de un objeto novedoso se ha asociado con la inducción de LTD en la red CA1, ya que la exploración de objetos novedosos durante la estimulación de baja frecuencia de la vía colateral de Schaffer facilitó la LTD en ratas [31, 96]. Recientemente, se demostró que la exposición a un entorno novedoso inducía una fuerte expresión dendrítica de ARNm de Arc en neuronas piramidales CA1 del hipocampo, pero la traducción permanecía fuertemente reprimida. Sin embargo, una mayor exposición al mismo entorno levantó la ruptura en la traducción de Arc en la dendrita y permitió que procediera el LTD dependiente del receptor de AMPA [97]. Por lo tanto, una posibilidad atractiva sugerida en el mismo estudio podría ser que la memoria de reconocimiento opera de tal manera que la novedad prepara neuronas activadas para LTD, pero la traducción de Arc permanece temporalmente suprimida, hasta que las experiencias posteriores con el estímulo familiarizado desencadenan la traducción de Arc localmente en la dendrita y, por lo tanto, promueve la depresión duradera, permitiendo que se establezca un rastro de memoria más escaso.

Líneas paralelas de evidencia sugieren que un mecanismo similar podría estar involucrado bajo diferentes modalidades sensoriales. Buscando dilucidar la dinámica de expresión de Arc en redes neocorticales, un trabajo reciente analizó cómo una exposición previa a un sonido afecta la expresión de ARNm de Arc en la corteza auditiva después de la presentación del mismo sonido al día siguiente. La misma proporción de neuronas expresó ARNm de Arc después de que se presentara el sonido a las ratas, ya fuera nuevo o familiar. Sin embargo, detectaron una mayor proporción de células con transcripción de Arc en el citoplasma específicamente después de la exposición al sonido familiar [32]. Estos resultados proporcionan evidencia convincente de que una sola exposición a un estímulo no contingente podría modular la dinámica de expresión de Arc en las redes corticales y proporcionar más evidencia de que los mecanismos de plasticidad dependientes de Arc todavía ocurren durante la familiaridad conductual. En nuestro laboratorio, buscamos evaluar la dinámica de expresión de la proteína Arc durante la formación de la memoria de reconocimiento del gusto. Descubrimos inesperadamente que el consumo familiar de sacarina inducía una mayor acumulación de proteína Arc en la corteza insular que la sacarina nueva, incluso cuando la cantidad de líquido consumido permanecía constante entre las dos condiciones. Sorprendentemente, la infusión local de anisomicina en el hipocampo dorsal, un tratamiento conocido por afectar la familiarización del gusto [79], evitó el aumento de la proteína Arc en la corteza insular observado en el segundo día.Además, el análisis de inmunofluorescencia reveló que la mayor presencia de Arc en la condición familiar se debía a un aumento espectacular de la acumulación dendrítica de la proteína y que la misma proporción de células expresaba Arc después de un sabor nuevo y familiar [98].

El hecho de que se sigan observando altos niveles de expresión de la proteína Arc incluso después de la ejecución de una tarea familiarizada bien podría explicarse por cambios epigenéticos inducidos por la consolidación de la memoria que promueven un cambio en la respuesta transcripcional de un circuito dado en reactivaciones posteriores. Además, se ha propuesto que esta expresión de Arc sostenida después de la experiencia en curso podría servir para mantener la traza en un estado lábil con el fin de permitir la actualización posterior de la traza de memoria [27]. Consistentemente, la extinción de un in vitro La tarea de acondicionamiento clásico induce niveles sinápticos similares de proteína Arc más que la adquisición inicial [99]. Además, hallazgos recientes de nuestro laboratorio han demostrado que de novo La síntesis de proteínas de arco en la corteza insular tras la recuperación de la memoria gustativa aversiva es esencial para el cambio hedónico de la valencia gustativa de aversivo a positivo (Guzmán-Ramos, Venkataraman, Morin y Bermúdez-Rattoni, manuscrito en preparación). Sin embargo, la pregunta clave es si la síntesis de Arc se requiere en tareas aprendidas asintóticamente, cuando no se requiere información adicional o actualizaciones adicionales. Los experimentos de nuestro laboratorio encontraron que la expresión óptima de la proteína Arco dendrítico se produjo cuando el sabor se presentó por quinta vez, es decir, cuando la evaluación conductual de la familiarización con el gusto (Atenuación de la neofobia [34]) sugiere que, de hecho, está asintóticamente familiarizado. Además, como se mencionó anteriormente, otros grupos han descubierto que la expresión de la proteína Arc se produce en una proporción similar de células después de la exploración de un entorno nuevo y familiar [95]. Estos resultados indican que de novo Se requiere proteína de arco cada vez que se reactiva una memoria de familiarización, sin importar cuán consolidada esté, sin embargo, ningún estudio claro de pérdida de función ha abordado este problema. Además, la mayoría de los experimentos de derribo de Arc han utilizado asODN, que solo inhiben una fracción de la traducción de Arc y son relativamente inestables y están sujetos a degradación que mitiga sus efectos. El reciente desarrollo de asODN más estables, así como en vivo Los experimentos de derribo mediados por virus podrían ayudar a abordar esta cuestión con más precisión.

Finalmente, además de los mecanismos de plasticidad inducidos por la reactivación de la memoria, las modificaciones sinápticas en curso deben ocurrir fuera de línea para mantener estable el rastro de la memoria. De acuerdo con esto, se descubrió que la onda offline de expresión de la proteína Arc en las redes del hipocampo se produjo a las 8 hy 24 h después de la exploración espacial [56]. En el GD, por otro lado, se demostró que una sola tarea de exploración espacial de 5 minutos producía una transcripción sostenida de ARNm de Arc en células granulares durante hasta 8 horas [54]. Además, se demostró que la expresión de ARNm de Arc "basal" en las neuronas CA1 durante los períodos de descanso no es aleatoria, sino que recapitula experiencias previas [100]. Es importante destacar que se demostró que la fracción de neuronas que expresan Arc después de la exploración espacial y que lo vuelven a expresar durante un período de descanso posterior es más alta en CA3 y más baja en la corteza [101], lo que está de acuerdo con la teoría de consolidación de sistemas.

Aquí nuevamente, como una posible explicación para estas llamadas reactivaciones genómicas fuera de línea, un evento epigenético, como la metilación del ADN, podría ocurrir durante la adquisición inicial y servir como una huella indeleble que permita lograr una ronda posterior de consolidación específica de la sinapsis. cada vez que se solicita la misma red. Dicha etiqueta epigenética también podría alterar la velocidad o la susceptibilidad de la transcripción de ciertos genes de manera continua, en ausencia de estímulos. En el futuro, una caracterización más extensa de las modificaciones epigenéticas inducidas por el aprendizaje de Arc y otros genes relacionados con la memoria en loci específicos, en nuestra opinión, refinará en gran medida nuestra comprensión de cómo los recuerdos se almacenan y mantienen dinámicamente a lo largo de los años.

6. Conclusiones y otras cuestiones

Esta revisión examinó nuevos hallazgos sobre el papel de Arc en la plasticidad sináptica a largo plazo y la formación de la memoria. Como hemos visto, el papel único de Arc en la alteración de la función de la red, posiblemente como un potenciador del contraste sináptico, se refleja en la amplia gama de estructuras cerebrales y paradigmas de memoria en los que se requiere su síntesis para que prosiga la formación de LTM. También son particularmente intrigantes los diversos modelos en los que su traducción se promueve de manera óptima por la familiaridad del estímulo en lugar de la novedad o la recuperación de una memoria consolidada en lugar del establecimiento de una nueva. Más información sobre los mecanismos de regulación de Arc, particularmente a nivel epigenético y sobre sus socios moleculares en la sinapsis, debería proporcionar información útil para el campo emergente de la base neurobiológica de la persistencia de la memoria.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Expresiones de gratitud

Los autores desean agradecer a Martha L. Escobar por sus útiles comentarios sobre una versión anterior de este artículo. Jean-Pascal Morin cuenta con el apoyo de una beca postdoctoral del Programa de Becas de Estancias Postdoctorales (Doctorado en Ciencias Biológicas y de la Salud) de la Universidad Autónoma Metropolitana. Federico Bermudez-Rattoni cuenta con el apoyo de las Becas DGAPA-UNAM IN209413 y CONACYT.

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Derechos de autor

Copyright & # xA9 2015 Jean-Pascal Morin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.


Enfoques teóricos de los efectos del estrés en la cognición

Durante las últimas décadas, se han propuesto numerosas teorías para explicar los efectos del estrés en el aprendizaje y la memoria. Inicialmente, los investigadores enfatizaron los efectos deletéreos de los niveles elevados de corticosteroides sobre la plasticidad sináptica y los relacionaron con los efectos del estrés en el aprendizaje (Joels y Vreugdenhil, 1998 Conrad et al., 1999). Los receptores de glucocorticoides (GR), que tienen una menor afinidad por los corticosteroides que los receptores de mineralocorticoides (MR), generalmente solo se ocupan cuando aumentan los niveles de corticosteroides, como en momentos de estrés. Se planteó la idea de que la actividad de los RR.GG. moderada es óptima para los procesos cognitivos, pero demasiada actividad de los RR.GG., como la que se produce tras el estrés, repercute negativamente en la plasticidad sináptica y, por tanto, en el aprendizaje. El apoyo a esta idea provino de estudios que informaron una relación curvilínea en forma de U entre los corticosteroides y la plasticidad sináptica y el aprendizaje del hipocampo (Diamond et al., 1992 Andreano y Cahill, 2006), así como de investigaciones que muestran que la actividad extensa de GR resulta en una excesiva influjo de calcio y efectos negativos dependientes de genes sobre la función celular (Joels et al., 2003). Combinado con el trabajo sobre el estrés crónico y las relaciones de volumen de corticosteroides-hipocampo observadas en humanos con trastornos psicológicos (Campbell et al., 2004 Zoladz y Diamond, 2013), la mayoría de la investigación llevó a los investigadores a concluir que el estrés generalmente ejerce efectos nocivos sobre la estructura del hipocampo. y función.

Con el tiempo, surgió una mayor apreciación de la complejidad de las interacciones estrés-memoria, a medida que se acumulaban pruebas que sugerían que el estrés podría mejorar, perjudicar o no tener ningún efecto sobre el aprendizaje dependiente del hipocampo y la plasticidad sináptica. Los investigadores comenzaron a demostrar que los corticosteroides no solo tienen consecuencias negativas retardadas, dependientes de genes, sobre la actividad celular, sino que también pueden ejercer efectos facilitadores rápidos, no genómicos (Orchinik et al., 1991 Karst et al., 2005). Esto llevó a enfoques teóricos muy diferentes sobre cómo el estrés afecta la cognición, incluida una apreciación del momento del estrés en relación con el aprendizaje o la memoria, el sexo del organismo que se investiga y el tipo de aprendizaje y memoria que se evalúan, por nombrar algunos. (Joels et al., 2006 Diamond et al., 2007 Wolf, 2009 Joels et al., 2011 Schwabe et al., 2012).Diamond y sus colegas, haciéndose eco de puntos de vista teóricos anteriores (Diamond et al., 1990 Shors y Thompson, 1992), presentaron otra idea & # x2013 de que el estrés podría dañar la memoria al producir un recuerdo propio (Diamond et al., 2004, 2005 ). Aquí, hemos ampliado este punto de vista para considerar cómo el estrés, como proceso de formación de la memoria, afecta de manera dependiente del tiempo a la codificación, consolidación y recuperación.


Resultados

Datos de memoria y clasificación.

Porque PAG r y D′ Estaban fuertemente correlacionados para ambos aversivo (r = 0.94, PAG & lt 0,001) y neutral (r = 0.90, PAG & lt 0,001) de memoria y mostraron efectos muy similares para todos los análisis realizados, los resultados informados aquí se concentran en PAGr. Para un ANOVA multivariante de medidas repetidas (aversivo, neutral) × sexo (masculino, femenino) × sesión de memoria (tiempo 1, tiempo 2), el único efecto fue una interacción de valencia × sexo, F (1,26) = 6.83, PAG = 0,01, η 2 = 0,21. Los MANOVA separados para la tasa de aciertos y la tasa de falsas alarmas indicaron que esta diferencia de sexo estaba presente para la tasa de aciertos, F (1,26) = 6.70, PAG = 0.02, η 2 = 0.20, pero no tasa de falsas alarmas, F (1,26) = 1.47, PAG = 0,24, η 2 = 0,05. El efecto principal de valencia para la tasa de aciertos, F (1,26) = 9.94, PAG = 0,004, η 2 = 0,28, lo que indica un mejor reconocimiento de [media (METRO) = 0,67, SD = 0,24] que neutral (METRO = 0.57, SD = 0.25) imágenes, fue particularmente pronunciado para las mujeres, F (1,26) = 14.86, PAG = 0,001, η 2 = 0,36. El efecto principal de valencia para la tasa de falsas alarmas, F (1,26) = 16.72, PAG & lt 0.001, η 2 = 0.39, indicó más falsas alarmas para aversivo (METRO = 0.35, SD = 0.24) que neutral (METRO = 0,20, SD = 0,19) imágenes. El único otro efecto fue para la sesión de memoria en el MANOVA sobre la tasa de aciertos, F (1,26) = 7.41, PAG = 0.01, η 2 = 0.22, con más aciertos en el tiempo 1 que en el tiempo 2.

Una variable clave que contribuye a la memoria emocional es la excitación. De hecho, una estrategia común en investigaciones previas de neuroimagen sobre la memoria emocional ha sido categorizar los estímulos según las calificaciones de excitación de los sujetos de los estímulos presentados (13, 14, 20, 21). Un ANOVA multivariado de valencia (aversivo, neutral) × sexo (masculino, femenino) × sesión de memoria (tiempo 1, tiempo 2) reveló un efecto principal de valencia, F (1,27) = 133.94, PAG & lt 0,001, η 2 = 0,83, con imágenes aversivas (METRO = 4.09, SD = 1.11) calificada como más excitante que las imágenes neutrales (METRO = 1,40, SD = 1,02). No hubo otros efectos principales o interacciones importantes.

Activación para la anticipación y respuesta a imágenes aversivas.

Replicando nuestro trabajo anterior (24), tanto la amígdala dorsal bilateral como el hipocampo anterior demostraron una mayor activación de los ensayos aversivos que los ensayos neutrales (Fig.1 ver Tabla 1 y Fig.4, que se publican como información de apoyo en el sitio web de PNAS), como lo indica el efecto principal de valencia para un período (anticipación, imagen) × valencia (aversivo, neutral) ANOVA de voxel de todo el cerebro (PAG & lt 0.05, corregido). Post hoc t Las pruebas que comparan condiciones aversivas y neutrales en la amígdala dorsal bilateral y el hipocampo anterior para los períodos de anticipación e imagen por separado revelaron más activación para el período de anticipación aversivo que neutral (todos PAG valores & lt0.006, excepto para la amígdala dorsal izquierda, PAG & lt 0.09) y período de imagen (todos PAG valores & lt0.001). Las áreas adicionales que se activan más para la anticipación y la respuesta a imágenes aversivas fueron similares a las encontradas por Nitschke. et al. (24) y no son fundamentales para presentar hipótesis sobre la memoria emocional.

Activación de la amígdala dorsal y del hipocampo anterior durante la anticipación y la respuesta a la aversión. Amígdala dorsal bilateral rodeada (A) e hipocampo anterior bilateral (B) las regiones mostraron una mayor activación para los ensayos aversivos que los neutrales a lo largo de los períodos de anticipación e imagen. Para cada imagen del cerebro, todas las áreas coloreadas mostraron un efecto principal de valencia para el período de todo el cerebro × ANOVA de valencia (PAG & lt 0.05, corregido Tabla 1). Las áreas naranjas también mostraron una mayor activación para los ensayos aversivos que los neutrales durante el período de anticipación, pero no el período de la imagen (contrastes aversivo-neutral como lo indica el correspondiente cerebro entero t pruebas PAG & lt 0.05, corregido). En contraste, las áreas púrpuras también mostraron una mayor activación para los ensayos aversivos que neutrales durante el período de la imagen, pero no el período de anticipación (contrastes aversivo-neutral, como se señaló anteriormente). Las áreas amarillas mostraron una mayor activación para los ensayos aversivos que neutrales para el efecto de valencia y para el contraste aversivo-neutral para cada período, mientras que las áreas verdes para el efecto principal de valencia no cumplieron con el PAG & lt 0,05 (corregido) umbral para cualquier contraste. La vista de ambos cerebros está indicada por la coordenada de Talairach relevante. Los gráficos de series de tiempo de los grupos encerrados en círculos ilustran el cambio de señal porcentual promedio en todos los puntos de tiempo de las pruebas aversivas (rojo) y neutrales (azul). El inicio de la imagen (P) ocurrió de 6 a 10 s después de la compensación de la señal de advertencia (W). Las barras de error para los gráficos de series de tiempo son para intervalos de confianza (63) alrededor de la media después de ajustar la varianza entre sujetos (64). R, derecha L, izquierda.

Relación entre la activación cerebral y la memoria.

Para determinar si la amígdala se asoció específicamente con el reconocimiento de las imágenes aversivas, se realizaron regresiones voxelwise de todo el cerebro para la memoria de reconocimiento inmediata (tiempo 1) y retardada (tiempo 2). El reconocimiento se retrocedió sobre la diferencia entre la activación a la condición aversiva y la activación a la condición neutral para los períodos de anticipación e imagen por separado. La mayor activación de la amígdala ventral durante el período de la imagen se correlacionó con el reconocimiento retardado de las imágenes aversivas tanto a la derecha como a la derecha. r = 0.79, PAG & lt 0.001, y a la izquierda, r = 0.83, PAG & lt 0.001 (Figs. 2 y 4 y Tabla 1 ver Fig. 5, que se publica como información de apoyo en el sitio web de PNAS).

La activación de la amígdala ventral se correlacionó con el rendimiento posterior de la memoria. La activación en las regiones de la amígdala ventral izquierda y derecha rodeadas con un círculo se correlacionó con el reconocimiento 2 semanas después de la exploración (tiempo 2). Regresiones de todo el cerebro en PAG & lt 0,05 (corregido) de reconocimiento en el contraste comparando imágenes aversivas con imágenes neutrales reveló que una mayor activación de las imágenes aversivas se asoció con un mejor reconocimiento de las imágenes aversivas. El gráfico de dispersión de cada grupo encerrado en un círculo muestra la relación entre la memoria de reconocimiento y la activación del contraste aversivo-neutral utilizado para las regresiones de todo el cerebro para identificar estas áreas de la amígdala ventral. Los gráficos de dispersión debajo de las imágenes cerebrales para mujeres y hombres muestran por separado la relación de la memoria de reconocimiento con la activación para imágenes aversivas únicamente, la métrica utilizada en estudios previos de neuroimagen que muestran diferencias sexuales en la función de la memoria de la amígdala (14, 15, 21). La descripción de las imágenes cerebrales y los gráficos de series de tiempo es la misma que se proporciona en la leyenda de la Fig. 1. Para el cúmulo de amígdala ventral derecho, norte = 17 (9 mujeres). Para el cúmulo de amígdala ventral izquierdo, norte = 15 (8 mujeres) debido a la pérdida de señal para dos sujetos (ver Métodos de apoyo, que se publica como información de apoyo en el sitio web de PNAS). Correlaciones de la amígdala ventral para D′ Fueron muy similares a los que se muestran aquí para PAG r (ver figura 5).

Además, la amígdala dorsal bilateral y las activaciones del hipocampo anterior a la aversión encontradas para el efecto principal de valencia ANOVA en voxel se correlacionaron con el reconocimiento inmediato y retardado de las imágenes aversivas. Se calculó una mayor activación aversiva que neutral restando la activación a la condición neutral de la activación a la condición aversiva en las regiones de interés (ROI) definidas estadísticamente para cada período en un solo sujeto. La mayor amígdala dorsal bilateral y las activaciones del hipocampo anterior tanto en anticipación como en respuesta a las imágenes aversivas se correlacionaron con un mejor reconocimiento de las imágenes aversivas directamente después de la exploración (Fig.3 A consulte la Tabla 2, que se publica como información de apoyo en el sitio web de PNAS). Además, las regresiones jerárquicas revelaron que la activación durante el período de anticipación mostró asociaciones únicas con la memoria inmediata, lo que representa el 9-20% de la varianza en PAG r (18-25% de varianza en D′) Más allá de la variación explicada por la activación durante la visualización de imágenes a través de la amígdala dorsal bilateral y las ROI del hipocampo. Además, análisis posteriores revelaron una disociación confiable entre las activaciones de la amígdala dorsal y ventral que predice la memoria. Activación anticipatoria en la amígdala dorsal izquierda (r = 0.74, PAG = 0,004) mostró una correlación más fuerte que la amígdala ventral izquierda (r = 0.32, PAG = 0,28) con memoria inmediata para PAG r, t (10) = 1.78, PAG = 0,11 (para D′, t (10) = 2.33, PAG = 0,04). Por el contrario, para la visualización de imágenes, la activación de la amígdala ventral mostró correlaciones más fuertes con la memoria retardada que la activación de la amígdala dorsal a la derecha, t (14) = 3.07, PAG = 0.008, y la izquierda, t (12) = 2.63, PAG = 0,02. Dos semanas después de la exploración, el hipocampo anterior bilateral y la activación de la amígdala dorsal derecha durante el período de la imagen se correlacionaron moderadamente con un mejor reconocimiento de las imágenes aversivas (Fig.3 B consulte la Tabla 3, que se publica como información de apoyo en el sitio web de PNAS).

La amígdala dorsal y el hipocampo anterior se correlacionaron con el rendimiento de la memoria posterior. (A) Ejemplos de diagramas de dispersión de correlaciones entre la activación durante los ensayos aversivos en la amígdala dorsal y los grupos de hipocampo anterior que se muestran en la Fig.1 y el reconocimiento de las imágenes aversivas directamente después de la exploración (tiempo 1, norte = 13). (Izquierda) Las tramas demuestran correlaciones entre la activación durante la anticipación de imágenes aversivas y la memoria inmediata de las imágenes aversivas. (Derecha) Los gráficos demuestran correlaciones entre la activación en respuesta a imágenes aversivas y la memoria inmediata para imágenes aversivas. Los gráficos son, de arriba a abajo, amígdala dorsal derecha, amígdala dorsal izquierda, hipocampo anterior derecho e hipocampo anterior izquierdo. (B) Gráficos de ejemplo de correlaciones entre la activación en respuesta a imágenes aversivas para el hipocampo anterior derecho e izquierdo que se muestran en la Fig.1 y el reconocimiento de las imágenes aversivas 2 semanas después de la exploración (Tiempo 2, norte = 17). Como se indica en las Tablas 2 y 3, las correlaciones para D′ Fueron muy similares a los que se muestran aquí para PAG r.

Diferencias de sexo en la relación entre la activación cerebral y la memoria.

Para probar las diferencias de sexo, las correlaciones se ejecutaron por separado para mujeres y hombres mediante el uso de la amígdala dorsal bilateral, la amígdala ventral y los grupos de hipocampo anterior definidos estadísticamente de los análisis de todo el cerebro antes mencionados. Las únicas diferencias de sexo observadas fueron en la amígdala ventral para la visualización de imágenes. El reconocimiento tardío de las imágenes aversivas en las mujeres se asoció principalmente con la activación de la amígdala ventral izquierda en respuesta a las imágenes aversivas, mientras que el reconocimiento tardío de las imágenes aversivas en los hombres se asoció principalmente con la activación de la amígdala ventral derecha en respuesta a las imágenes aversivas (Figs.2 y 5). Para evaluar la lateralidad, t Las pruebas compararon las correlaciones de los grupos de la izquierda y la derecha. Para las mujeres, la correlación con la amígdala ventral izquierda (r = 0.75, PAG = 0.03) fue mayor que con la amígdala ventral derecha (r = −0.48, PAG = 0.19), t (5) = 5.44, PAG = 0,003. Para los hombres, la correlación con la amígdala ventral derecha (r = 0.87, PAG = 0,005) fue mayor que con la amígdala ventral izquierda (r = −0.50, PAG = 0.256), t (4) = 4.76, PAG = 0,008. La eliminación de valores extremos no altera los patrones observados (62). Las correlaciones correspondientes para la activación de la amígdala ventral en respuesta a las imágenes neutrales no fueron significativas (r valores entre −0,22 y 0,22, todos PAG valores & gt0.60).

También llevamos a cabo regresiones exploratorias de todo el cerebro voxelwise (PAG & lt 0.01, sin corregir) para la memoria de reconocimiento por separado para mujeres y hombres. Hubo una correlación entre el reconocimiento tardío de las mujeres de las imágenes aversivas y la activación de la amígdala ventral izquierda solamente (r = 0.93, PAG & lt 0,001) y entre el reconocimiento retardado de los hombres de las imágenes aversivas y la activación de la amígdala ventral derecha solamente (r = 0.95, PAG & lt 0,001). No se observaron diferencias de lateralidad entre los sexos para las asociaciones de la amígdala dorsal o del hipocampo anterior con la memoria para los períodos de anticipación o imagen (Tablas 2 y 3), aunque el poder estadístico para detectar los efectos sexuales se vio comprometido por el tamaño de las células pequeñas (norte los valores oscilan entre 5 y 9).

Interrelaciones entre las áreas de la amígdala y el hipocampo.

Las activaciones de la amígdala dorsal bilateral y del hipocampo anterior bilateral identificadas en el ANOVA de cerebro completo y las activaciones de la amígdala ventral bilateral observadas en las regresiones de cerebro completo se correlacionaron entre sí, de forma similar a los hallazgos de un informe reciente (16). Se observaron correlaciones consistentemente positivas tanto dentro como a través del hemisferio y tanto dentro como a lo largo de los períodos de anticipación e imagen (Tabla 4, que se publica como información de apoyo en el sitio web de PNAS).


Siete, más o menos dos, principios de la memoria

El análisis de la memoria arroja evidencia de siete principios generales de la memoria, que pueden organizarse de acuerdo con la etapa del procesamiento de la memoria a la que se aplican:

  • Codificación:
    • Elaboración
    • Organización
    • Dependencia del tiempo
      • Supongo que realmente debería enumerar Interferencia como el principio que gobierna el almacenamiento, porque la memoria no siempre se desvanece con el tiempo (como nos recuerda el trabajo de Erdelyi sobre la hipermnesia), y en cualquier caso, el principio realmente importante tiene que ver con la mecanismo dependencia del tiempo subyacente - decaimiento, desplazamiento, consolidación, interferencia, etc. Y dado que la interferencia es la causa principal del olvido de la memoria a largo plazo (que es lo que me interesa), y porque la interferencia es consistente con la disponibilidad-accesibilidad distinción, me centro en la interferencia más que en la dependencia del tiempo. Pero soy ambivalente sobre el asunto, y bien podría cambiar de opinión.
      • Dependencia de cue
      • Especificidad de codificación
        • Podrías pensar que la especificidad de codificación reemplazaría a la dependencia de claves, pero mantengo ambas en su lugar porque era dependencia de claves y, en particular, los diferentes resultados de las pruebas de recuerdo libre, recuerdo con claves y reconocimiento, que subrayaron la distinción entre disponibilidad y accesibilidad.

        Hay otros candidatos plausibles, y con el debido respeto al famoso artículo de George Miller, es importante no hacer un fetiche con el número 7.

        Como reflejo del Renacimiento de Bartlett en la psicología contemporánea de la memoria, Daniel Schacter ha descrito "Siete pecados de la memoria " que reflejan los errores y sesgos que conlleva la actividad reconstructiva. Estos "pecados" (el mismo Schacter admite que esta podría ser una palabra demasiado fuerte) pueden entenderse ellos mismos en términos de los "Siete Principios" discutidos en estas conferencias.

        De hecho, hay un principio general, que atraviesa todos estos, y subyace a toda nuestra comprensión de cómo funciona la memoria (allí, creo que he usado las tres posibles metáforas espaciales):

        Disponibilidad frente a accesibilidad.

        Sin embargo, debe entenderse que todos estos principios se descubrieron en el contexto de las pruebas estándar de recuerdo y reconocimiento, pruebas que requieren que los sujetos recuerden conscientemente eventos pasados. Eso plantea la siguiente pregunta:

        ¿Hay más en la memoria de lo que se puede recordar conscientemente?

        En cierto sentido, esa pregunta ya ha sido respondida mediante la distinción entre disponibilidad y accesibilidad. Claramente, hay más información disponible en la memoria de la que se puede acceder en cualquier momento en particular, a través de cualquier tipo de prueba en particular.

        Pero hasta ahora, siempre hemos definido el acceso en términos de recuerdo consciente. Lo que plantea la verdadera pregunta:

        ¿Se pueden codificar y almacenar los rastros de experiencias pasadas y, por lo tanto, estar disponibles en la memoria, inaccesibles al recuerdo consciente, pero aún así capaces de influir en nuestra experiencia, pensamiento y acción en curso?


        Resultados

        ΒLa activación de AR facilita la adquisición de la formación de memoria pavloviana aversiva

        Probamos la hipótesis de que la activación farmacológica de βLos RA en LA mejoran la formación de memoria aversiva. Usamos un protocolo de entrenamiento de PTC débil (Rogan et al, 1997) en el que los animales fueron expuestos a tres parejas de un CS auditivo que terminaba conjuntamente con un EE. UU. Débil (choque de pies de 0.4 mA), lo que resultó en un 30-40% de congelamiento evocado por CS ( Figura 1). Este protocolo se eligió para evitar niveles máximos de congelación para permitir la investigación de la mejora de la memoria, medida como un aumento de la congelación. Animales que reciben el βEl agonista de AR ISO infundido en el LA antes del entrenamiento de PTC mostró niveles más altos de congelación evocada por CS durante la sesión de entrenamiento en comparación con la infusión de vehículo, lo que indica que βLa activación de AR fortaleció el aprendizaje (Figura 1a). Un ANOVA de medidas repetidas de dos vías reveló una interacción significativa entre el tiempo (número de CS) y el tratamiento farmacológico (ISO vs vehículo F (2,38) = 8.059 pag= 0,0012), y post hoc tLas pruebas revelaron que la congelación provocada por CS fue mayor en los animales tratados con ISO durante el tercer CS (gl = 19 t=4.20 pag=0.0005).

        Activación previa al entrenamiento, pero no posterior al entrenamiento βAR con ISO mejora la formación de memoria para PTC. (a) La administración de ISO intra-LA 15 minutos antes del entrenamiento mejora las respuestas de congelación al CS en la memoria a corto plazo medida 3 h después del entrenamiento y en la memoria a largo plazo medida 48 h después del entrenamiento. La congelación mejorada del CS también es evidente durante el tercer CS de la sesión de entrenamiento. STM ISO (norte= 8) y vehículo (norte= 9) LTM ISO (norte= 9) y vehículo (norte= 12). (b) La administración de ISO posterior a la capacitación no afecta el comportamiento de congelación. YO ASI (norte= 8) y vehículo (norte= 8). Las barras de error indican ± SEM. *pag& lt0.05.

        Esta congelación mejorada persistió en una prueba STM realizada 3 h después del entrenamiento o una prueba LTM 48 h después del entrenamiento. En grupos separados de animales, encontramos que la infusión de ISO antes del entrenamiento condujo a un aumento en la congelación evocada por CS en ambos STM (dos colas no emparejadas t-prueba gl = 15, t=3.458, pag= 0.0035) y LTM (Figura 1a de dos colas no apareado t-prueba gl = 19, t=3.021, pag= 0,007). Un subconjunto de animales probados para STM se volvió a probar 48 h después para LTM. El subgrupo de animales tratados con ISO también mostró una mayor congelación evocada por CS en la prueba LTM (gl = 10, t=2.304, pag= 0,044 no se muestra), lo que indica que la memoria mejorada observada para STM persistió en LTM. Este hallazgo no fue atribuible a un efecto de ISO sobre la recuperación o expresión de la memoria porque la congelación no se vio afectada por la infusión de ISO previa a la prueba (Resultados suplementarios Figura complementaria S2A), y porque se observó una mayor congelación en animales tratados con ISO posteriormente en condiciones libres de drogas. en LTM. Además, la administración intra-LA ISO no afectó la sensibilidad de los animales al choque eléctrico en las patas de EE. UU. (Resultados complementarios Figura complementaria S2B). Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que la mejora de la memoria observada durante las pruebas se atribuyó a un efecto sobre la formación de la memoria.

        Probamos si los efectos de ISO en LTM podrían reflejar los procesos de consolidación que ocurren en los minutos u horas posteriores al aprendizaje mediante la infusión de ISO en LA inmediatamente después de la capacitación de PTC. Estos procedimientos de manipulación posteriores al entrenamiento han sido el estándar de oro para probar los mecanismos de consolidación (McGaugh, 1966 McGaugh y Roozendaal, 2009). Descubrimos que la ISO posterior al entrenamiento no afectó la congelación durante la prueba LTM (Figura 1b de dos colas no emparejadas t-prueba, gl = 14 t=1.144 pag= 0,27). Debido a que tanto STM como LTM se mejoran con la administración de ISO previa a la capacitación, y la administración de ISO posterior a la capacitación no afecta la formación de la memoria, concluimos que los efectos de ISO en la formación de la memoria son específicos de los procesos de adquisición.

        Actividad rápida de CP-AMPAR, reclutada por βAR, es necesario para la adquisición de memoria

        Trabajos anteriores han demostrado que la fosforilación de AMPAR y el tráfico de CP-AMPAR ocurren durante la formación de la memoria para PTC, y estos mecanismos son necesarios para el aprendizaje (Esteban et al, 2003 Rumpel et al, 2005 Humeau et al, 2007 Hu et al, 2007). βLos AR pueden modular los AMPAR a través de Gs-activación dependiente de PKA, que fosforila la subunidad GluA1 de AMPAR en un residuo de serina (S845 Winder y Conn, 1993 Esteban et al, 2003), lo que lleva a una rápida inserción de CP-AMPAR que contienen GluA1 en la membrana sináptica (Ehlers, 2000 Esteban et al, 2003 Plant et al, 2006 Hu et al, 2007 Tenorio et al, 2010). De hecho, la fosforilación en S845 es un paso necesario para la plasticidad (Goel et al, 2011). Por lo tanto, βLa fosforilación mediada por AR de S845 GluA1 dentro del LA puede ser necesaria para las primeras fases de la formación de la memoria.

        Primero probamos el efecto de βActivación de AR en la fosforilación de S845 GluA1. Los animales recibieron infusiones intra-LA de ISO o vehículo, y el tejido de LA se microdiseccionó y procesó para el análisis de transferencia Western. La proteína S845 GluA1 fosforilada se elevó significativamente en los animales tratados con ISO 15 minutos después de la infusión (Figura 2a) sin cambios en los niveles totales de GluA1 (dos colas no emparejadas t-prueba para ISO vs vehículo df = 5 t=2.776 pag= 0.0113), lo que confirma que βLa actividad AR es suficiente para fosforilar S845 GluA1 en el LA.

        βLa activación de AR conduce a la fosforilación de GluA1 en S845. (a) Infusión bilateral intra-LA de ISO (norte= 4) aumenta la fosforilación de GluA1 en S845 en comparación con el vehículo (norte= 3). Todos los valores están normalizados al control de carga. α-tubulina. Los valores ISO se presentan como un aumento porcentual de la condición de control. (b) La administración bilateral intra-LA ISO mejora la fosforilación de GluA1 S845 en todos los animales independientemente del aprendizaje 5 min después de un entrenamiento débil con PTC. El entrenamiento para PTC débil no induce la fosforilación de GluA1 S845. Durante 5 min, caja del vehículo (norte= 9), acondicionamiento del vehículo (norte= 12), caja ISO (norte= 12), acondicionamiento ISO (norte= 10). Los recuadros muestran bandas de muestra de cada condición. Las barras de error representan ± SEM. *pag& lt0.05.

        Debido a que las infusiones ISO en LA mejoraron la adquisición (Figura 1), probamos si βLa actividad AR y el PTC débil aumentan sinérgicamente la fosforilación de S845 GluA1. Los animales recibieron infusiones intra-LA de ISO o vehículo seguidas de un entrenamiento PTC débil o una condición de control del comportamiento en la que los animales fueron expuestos a la cámara de entrenamiento pero no recibieron estímulos (control de caja). El tejido de LA se microdiseccionó y se procesó para el análisis de transferencia Western 5 o 20 minutos después del final de la sesión de entrenamiento. A los 5 minutos después del entrenamiento, un ANOVA de dos vías reveló un efecto principal del fármaco de tal manera que la fosforilación de S845 aumentó en los animales tratados con ISO (F (1,39) = 5.107 pag= 0,0295). No hubo efecto del protocolo de comportamiento (PTC débil vs casilla F (1,39) = 0,7149 pag= 0.4030), ni una interacción (F (1,39) = 0.01351 pag= 0.9080 Figura 2b). Este efecto se eliminó 20 min después del entrenamiento PTC (efecto principal del fármaco: F (1,22) = 0,1522 pag= 0.7001 efecto principal del comportamiento: F (1,22) = 0.1009 pag= 0,7538 interacción: F (1,22) = 0,02732 pag= 0,8702). Por lo tanto, en los primeros momentos, βLa estimulación AR condujo a la fosforilación de S845 GluA1 en la LA, sin aumentos adicionales en la fosforilación después de una PTC débil. Esta fosforilación es un paso necesario en la inserción de CP-AMPAR, que ocurre dentro de los 5 minutos de entrenamiento en un protocolo de PTC fuerte (Hong et al, 2013), lo que indica que la función de CP-AMPAR puede contribuir al aumento de la congelación que se observa con la infusión de ISO.

        Por tanto, probamos la hipótesis de que βLa activación de AR en LA promueve la adquisición a través de aumentos en la actividad de CP-AMPAR mediante la infusión de NASPM (un inhibidor de CP-AMPAR) o vehículo seguido de una infusión adicional de ISO o vehículo antes del entrenamiento de PTC (Figura 3a). En STM, congelación mejorada por ISO (ANOVA bidireccional: efecto principal de ISO F (1,41) = 5,2 pag= 0.0279), mientras que NASPM no tuvo ningún efecto sobre la congelación (ANOVA de dos vías: efecto principal de NASPM (F (1,41) = 0.678 pag= 0,415), y hubo una interacción significativa entre los grupos de tratamiento (F (1,41) = 19,71 pag=0.0001). Post hoc Las pruebas de comparaciones múltiples de Tukey confirmaron que los animales tratados con ISO solo se congelaron significativamente más en comparación con el vehículo solo (pag= 0,0002) e ISO + NASPM (pag= 0,0016). La comparación entre el grupo de ISO solo y el grupo de NASPM solo se acercó a la importancia (pag= 0,119). Como se vio anteriormente, los animales tratados con ISO se congelaron significativamente más que los de otros grupos de tratamiento y NASPM evitó esta mejora (Figura 3b), lo que indica que los CP-AMPAR son necesarios para el aumento de la congelación de STM causado por el preentrenamiento. βEstimulación AR.

        La memoria mejorada a corto y largo plazo por la administración de ISO depende de los CP-AMPAR. (a) Cronología de los procedimientos experimentales. (b) Animales tratados con ISO solo (norte= 13) muestran una congelación significativamente mejorada en STM medida 3 h después del entrenamiento en comparación con el vehículo o ISO + NASPM: vehículo (norte= 9), ISO + NASPM (norte= 12), NASPM solo (norte= 11). (c) Animales tratados con ISO solo (norte= 12) muestran una congelación significativamente mejorada en LTM medida 48 h después del entrenamiento en comparación con el vehículo o ISO + NASPM: vehículo (norte= 8), ISO + NASPM (norte= 12), NASPM solo (norte= 8). Las barras de error representan ± SEM. *pag& lt0.05.

        Probamos los mismos animales 48 h después del entrenamiento para congelación evocada por CS durante LTM. Debido a la naturaleza débil del protocolo PTC, observamos una reducción en la congelación de la sesión STM. A pesar de esta reducción, los animales que recibieron ISO solo mantuvieron una congelación elevada en comparación con los animales que recibieron vehículo solo (Figura 3c). Un ANOVA de dos vías reveló una interacción significativa entre los animales tratados con o sin ISO en comparación con o sin NASPM (F (1,36) = 4.525 pag= 0,040). No se observó un efecto principal de ISO o NASPM (para ISO F (1,36) pag= 0.061 para NASPM F (1,36) = 2.454 pag=0.126). Post hoc Las múltiples comparaciones de Tukey confirmaron que los animales tratados con ISO solo se congelaron significativamente más en comparación con el vehículo solo (pag= 0.0327) e ISO + NASPM (pag= 0,0293). La comparación entre el grupo de ISO solo y el grupo de NASPM solo se acercó a la importancia (pag= 0,0808). Por lo tanto, βLa mejora mediada por AR en la congelación en puntos de tiempo LTM depende de la disponibilidad de CP-AMPAR. En conjunto, nuestros resultados muestran que durante la adquisición, βLa actividad AR fosforila S845 GluA1, lo que probablemente conduce a la inserción de CP-AMPAR durante el entrenamiento de PTC, y estos CP-AMPAR son necesarios para βCongelación mejorada mediada por AR tanto en STM como en LTM. Sugerimos que βLa fosforilación de S845 mediada por AR prepara los CP-AMPAR que contienen GluA1 para la inserción sináptica durante el entrenamiento de PTC.

        Observamos que los animales tratados con NASPM solo o NASPM + ISO se congelaron a niveles equivalentes al grupo de vehículo en las pruebas STM y LTM (Figura 3). Este hallazgo indica que la formación de memoria después de un entrenamiento PTC débil ocurre normalmente en ausencia de CP-AMPAR, mientras que βLa memoria mejorada mediada por AR requiere CP-AMPAR. Junto con hallazgos anteriores (Rumpel et al, 2005 Ganea et al, 2015), este resultado indica que la formación de memoria fuerte, pero no débil, requiere CP-AMPAR.

        Actividad de ERK retrasada, iniciada por βLa actividad de RA durante el entrenamiento es necesaria para la consolidación de la memoria

        Además de la señalización a CP-AMPAR, βSe sabe que la señalización de AR activa los objetivos moleculares involucrados en los procesos de consolidación como ERK, que se requiere para la consolidación de la memoria como lo demuestran las deficiencias en LTM, pero no STM cuando los antagonistas se infunden en el LA ya sea antes o inmediatamente después del entrenamiento (Meitzen et al, 2011 Schafe et al, 2000). Anteriormente mostramos que la infusión posterior al entrenamiento del βEl antagonista de AR, propranolol, no afectó la consolidación de la memoria (Bush et al, 2010), lo que sugiere que βLos AR modulan el aprendizaje solo durante la adquisición. Si βSe requiere la activación de ERK mediada por AR para los procesos de consolidación, luego este proceso debe iniciarse durante la adquisición. Por lo tanto, probamos la hipótesis de que, aunque ERK es reclutado por βActividad de RA durante el entrenamiento, su actividad se requiere más tarde durante la fase de consolidación para mejorar la LTM. Primero confirmamos hallazgos previos que βLa activación de AR por ISO conduce a la actividad de ERK al examinar las neuronas positivas para ERK fosforilada (pERK) después de una infusión de ISO o vehículo en el LA en puntos de tiempo temprano y tardío (Figura complementaria S3A). Quince minutos después de la infusión, no observamos cambios en los niveles de pERK (pares de dos colas t-prueba gl = 6 t=0.9012 pag= 0,402). Cuarenta y cinco minutos después de la infusión, observamos un aumento significativo en los niveles de pERK (pares de dos colas t-prueba gl = 5 t=2.845 pag=0.0360).

        Para los experimentos de comportamiento, primero usamos un protocolo de entrenamiento fuerte para confirmar la efectividad de SL327, un fármaco que previene la activación de ERK. De hecho, SL327 redujo efectivamente la congelación evocada por CS durante la prueba LTM (Figura complementaria S3B de dos colas no emparejadas t-prueba gl = 13 t=2.842 pag= 0,014). Luego probamos si ERK está involucrado en βMejora de la memoria de STM mediada por AR mediante la infusión de ISO solo o en combinación con SL327 antes del entrenamiento. Un ANOVA de una vía reveló una diferencia significativa en la congelación evocada por CS entre los grupos de tratamiento para la prueba STM (Figura 4a F = 6.613 pag= 0.0041), y post hoc Las múltiples pruebas de comparación de Dunnett revelaron que los animales tratados con ISO o ISO + SL327 se congelaron significativamente más que los animales tratados con vehículo (ISO vs vehículo pag= 0,002 ISO + SL327 vs vehículo pag=0.042).

        La memoria a largo plazo mejorada por la administración de ISO depende de la actividad de ERK durante la consolidación. (a) Cronología de los procedimientos experimentales (panel izquierdo). Para la prueba de memoria a corto plazo 3 h después del entrenamiento PTC (panel central), los animales tratados con ISO (norte= 10) o ISO + SL327 (norte= 13) muestran una congelación significativamente mejorada en comparación con los animales tratados con vehículo (norte= 11). Para la prueba de memoria a largo plazo 48 h después del entrenamiento PTC (panel derecho), los animales tratados con ISO (norte= 14) muestran una congelación significativamente mejorada en comparación con todos los demás grupos. Animales tratados con vehículo (norte= 8), SL327 (norte= 11) o SL327 + ISO (norte= 10) mostrar niveles de congelación equivalentes. (b) Congelación mejorada debido a la administración de ISO previa a la capacitación (norte= 9) se previene mediante la administración posterior al entrenamiento de un inhibidor de ERK (norte= 6). Las barras de error representan ± SEM. *pag& lt0.05.

        Aunque no es necesario para STM, encontramos que la actividad de ERK es necesaria para βCongelación mejorada mediada por AR en LTM. Para examinar LTM, incluimos un grupo de control adicional en el que se administró SL327 solo, para un total de cuatro grupos de fármacos. Incluimos este grupo porque se ha demostrado que la inhibición de ERK interfiere con la formación de LTM pero no de STM (Schafe et al, 2000). Un ANOVA de dos vías reveló una interacción significativa entre los grupos de tratamiento: animales tratados con o sin ISO en comparación con animales tratados con o sin SL327 (F (1, 39) = 7,907 pag=0.0077). Post hoc Las pruebas de comparaciones múltiples de Tukey revelaron que los animales en el grupo ISO solo se congelaron significativamente más que los animales en cualquier otro grupo (Figura 4a ISO vs vehículo: pag= 0.0407 ISO vs SL327: pag= 0.0333 ISO vs ISO + SL327: pag= 0,0013), mientras que todos los demás grupos exhibieron niveles equivalentes de congelación (vehículo vs SL327: pag= 0,8724 vehículo vs ISO + SL327: pag= 0.1011 SL327 vs ISO + SL327: pag= 0,2421). En conjunto, estos resultados sugieren que la actividad de ERK es necesaria para la congelación mejorada por ISO en LTM pero no en STM.

        βLa actividad de AR ocurre durante la adquisición, pero nuestros resultados sugieren que la actividad de ERK no es necesaria durante la adquisición o STM. Para probar explícitamente la noción de que la actividad de ERK ocurre durante el período de consolidación a pesar de la activación inicial durante el entrenamiento, realizamos un experimento en el que los animales recibieron una infusión intra-LA de ISO antes del entrenamiento y una infusión intra-LA de SL327 o vehículo inmediatamente después del entrenamiento. Debido a que la administración de SL327 no tuvo ningún efecto sobre STM, los niveles de congelación solo se evaluaron en el punto de tiempo LTM. De acuerdo con la Figura 4a, los animales tratados con ISO previo al entrenamiento y SL327 después del entrenamiento mostraron niveles de congelación más bajos que los animales tratados con el ISO previo al entrenamiento y el vehículo posterior al entrenamiento (Figura 4b de una cola desemparejada t-prueba gl = 13, t=2.26, pag= 0,021). Es importante destacar que la curva de adquisición para estos grupos no difirió (Figura complementaria S3C). Junto con el efecto nulo de la infusión de ISO posterior al entrenamiento (Figura 1), estos resultados sugieren que βLa actividad de AR durante el aprendizaje inicia una cascada de señalización que conduce a una actividad posterior de ERK durante la consolidación.

        Nuevamente, observamos que los animales tratados con SL327 mostraron una congelación evocada por CS equivalente en comparación con los tratados con vehículo en la prueba LTM (Figura 4a), lo que indica que la formación de LTM después de un entrenamiento débil no requiere actividad de ERK. Esto sugiere que las vías de señalización alternativas pueden compensar el bloqueo de ERK cuando la fuerza de la memoria es débil. La formación de una memoria fuerte, ya sea producida por el entrenamiento con un impacto fuerte o farmacológicamente con ISO, requiere actividad de ERK (Figura 4 Schafe et al, 2000).


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        Modelos de memoria de distintividad temporal

        La memoria como discriminación temporal

        Los modelos de distinción asumen que la recuperación de la memoria es similar a la discriminación temporal. Un enfoque es probar esta suposición directamente mediante el uso de tareas de discriminación temporal y preguntando si la capacidad de discriminación de duraciones de tiempo particulares puede predecir la capacidad de recuperación de elementos de memoria que tienen distancias correspondientes en el pasado. Considere una tarea en la que los participantes deben identificar los tonos en términos de su duración temporal (por ejemplo, diferenciar un tono de 0,5 s de un tono de 0,75 s distinguiendo un tono de 1,0 s de un tono de 1,5 s). En una serie de experimentos que examinaron tanto la discriminabilidad de diferentes duraciones temporales como la memoria de letras y palabras, Brown et al. (2009) encontraron que la memorización relativa de los elementos de la lista reflejaba la discriminabilidad relativa de las duraciones temporales (los tonos) que correspondían a las distancias temporales de los elementos a recordar. Estos resultados parecen consistentes con la idea de que la recuperación de la memoria implica una discriminación temporal.

        El trabajo relacionado examina si el tiempo, más que el número de eventos que interfieren, influye en los juicios de la memoria. Hintzman (2004) presentó listas de palabras que variaban en la tasa de presentación, con algunos ítems repetidos. Al encontrar un elemento repetido, se pidió a los participantes que juzgaran el número de elementos que habían intervenido desde la última presentación del elemento. Hintzman descubrió que la cantidad de tiempo transcurrido, en lugar del número de palabras intermedias, determinaba el juicio. Si se asume que los juicios de actualidad se basan en la diferencia entre los contextos de aprendizaje asociados con las dos ocurrencias del ítem relevante, este resultado parece consistente con relatos temporales en los que la señal contextual cambia con el paso del tiempo.


        Introducción

        Los estudios farmacológicos en seres humanos demuestran de manera concluyente que el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos por fármacos como la escopolamina altera la codificación de nuevos recuerdos, pero no la recuperación de recuerdos previamente almacenados [1, 2] y altera la memoria de trabajo para algunos estímulos [3]. Por el contrario, los fármacos que activan los receptores nicotínicos mejoran la codificación de nueva información [4, 5]. Este artículo discutirá cómo los efectos celulares específicos de la acetilcolina dentro de las estructuras corticales podrían ser la base del papel de la acetilcolina en la codificación de nuevos recuerdos.


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        El papel de la anticipación en la adquisición, consolidación y recuperación de la memoria - Psicología

        El papel de la noradrenalina en el aprendizaje y la memoria ha sido esquivo y controvertido. Una hipótesis de larga data establece que el sistema nervioso adrenérgico media la consolidación de la memoria mejorada de los eventos emocionales. Probamos esta hipótesis en varias tareas de aprendizaje utilizando ratones mutantes que carecían condicionalmente de norepinefrina y epinefrina, así como ratones de control y ratas tratados con agonistas y antagonistas de los receptores adrenérgicos. Encontramos que la señalización adrenérgica es fundamental para la recuperación de recuerdos espaciales y contextuales a medio plazo, pero no es necesaria para la recuperación o consolidación de recuerdos emocionales en general. El papel de la noradrenalina en la recuperación requiere señalización a través de la β1-receptor adrenérgico en el hipocampo. Los resultados demuestran que los mecanismos de recuperación de la memoria pueden variar con el tiempo y pueden ser diferentes de los necesarios para la adquisición o consolidación. Estos hallazgos pueden ser relevantes para los síntomas de varios trastornos neuropsiquiátricos, así como para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con bloqueadores beta.

        Dirección actual: Departamento de Biomateriales y Biomecánica, 611 SW Campus Drive, Portland, Oregon 97239.


        Ver el vídeo: Sabias que.. ? Para crear una memoria se necesitan 3 pasos (Mayo 2022).